Cerveau
Nature volume 609, pages 822-828 (2022)Citer cet article
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L’engagement médicamenteux sur la cible et hors tissu est une source importante d’effets indésirables qui limite la fenêtre thérapeutique des candidats médicaments1,2. Dans les maladies du système nerveux central, les médicaments dont la pharmacologie est restreinte au cerveau sont hautement souhaitables. Nous rapportons ici une stratégie visant à inhiber la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) tout en épargnant l'activité de mTOR ailleurs grâce à l'utilisation de l'inhibiteur de mTOR perméable au cerveau, RapaLink-1, et du ligand FKBP12 imperméable au cerveau, RapaBlock. Nous montrons que cette association médicamenteuse atténue les effets systémiques des inhibiteurs de mTOR mais conserve l'efficacité de RapaLink-1 dans les xénogreffes de glioblastome. Nous présentons en outre une méthode générale pour concevoir des inhibiteurs de kinases perméables aux cellules et dépendants de FKBP12 à partir d’échafaudages de médicaments connus. Ces inhibiteurs sont sensibles à la désactivation par RapaBlock, permettant l'inhibition cérébrale restreinte de leurs cibles kinases respectives.
L'administration d'un médicament à petites molécules entraîne souvent des effets pharmacologiques systémiques qui contribuent à la fois à l'efficacité et à la toxicité et définissent son indice thérapeutique. Bien que les effets hors cible puissent être atténués par des modifications chimiques améliorant la spécificité du médicament, la toxicité sur la cible et hors des tissus représente un défi unique qui nécessite un contrôle précis de la répartition des tissus. Les toxicités ciblées et hors tissus affectent les médicaments couramment utilisés tels que les statines (myopathie causée par l'inhibition de l'HMG CoA réductase dans le muscle squelettique)1 et les antihistaminiques de première génération (somnolence causée par le blocage du récepteur H1 dans le cerveau)2 et peuvent empêchent parfois l’utilisation sûre d’agents thérapeutiques par ailleurs efficaces. Les inhibiteurs chimiques de mTOR en sont un bon exemple. Bien que les inhibiteurs allostériques et orthostériques de mTOR aient été étudiés dans de nombreuses maladies du système nerveux central (SNC), notamment la sclérose tubéreuse de Bourneville3,4,5, le glioblastome6,7,8,9 et les troubles liés à la consommation d'alcool10,11,12, l'inhibition systémique de mTOR est associé à divers effets indésirables limitant la dose : suppression immunitaire, troubles métaboliques et inhibition de la croissance chez les enfants13,14. Si les effets pharmacologiques de ces inhibiteurs de mTOR pouvaient se limiter au SNC, leur fenêtre thérapeutique pourrait être considérablement élargie. Nous présentons ici une stratégie chimique qui permet l'inhibition de mTOR spécifique au cerveau grâce à la combinaison de deux agents pharmacologiques : un inhibiteur de mTOR perméable au cerveau (RapaLink-1) dont la fonction nécessite la protéine intracellulaire de liaison FK506 12 (FKBP12) et un cerveau. -ligand imperméable du FKBP12 (RapaBlock). Lorsqu’elle est utilisée dans un modèle de xénogreffe de glioblastome, cette combinaison médicamenteuse a entraîné une régression tumorale sans toxicité systémique détectable. Nous démontrons en outre que cette stratégie peut être adaptée pour obtenir une inhibition spécifique au cerveau d'autres cibles de kinases en développant une méthode permettant de convertir les inhibiteurs de kinases connus en formats dépendants de FKBP12.
Le ciblage thérapeutique de la mTOR kinase peut être réalisé à la fois par voie allostérique et orthostérique. Les inhibiteurs de mTOR de première génération, la rapamycine et ses analogues (rapalogues), se lient au domaine de liaison à la rapamycine (FRB) FK506 de mTOR en tant que complexe avec la protéine intracellulaire FKBP12, entraînant une inhibition allostérique dépendante du substrat du complexe mTOR 1 (réf. 15). ,16,17). Les inhibiteurs de mTOR kinase de deuxième génération (TORKi) se lient directement dans la poche ATP de mTOR et inhibent l'activité du complexe 1 et du complexe 2 de mTOR (réf. 18, 19, 20). L'inhibiteur de mTOR de troisième génération, RapaLink-1, est un ligand bitopique qui engage simultanément la poche ATP et une poche allostérique (le domaine FRB) de mTOR, obtenant ainsi une inhibition puissante et durable de son activité kinase21. Malgré son poids moléculaire élevé (1 784 Da), RapaLink-1 est perméable aux cellules et au cerveau et a montré une efficacité in vivo accrue dans la régression du glioblastome par rapport aux inhibiteurs de mTOR antérieurs7.
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